ⓘ Beta-amiloide. La β-amiloide es un péptido de 36 a 43 aminoácidos que se sintetiza a partir de la proteína precursora amiloidea. Aunque generalmente se alude a ..

                                     

ⓘ Beta-amiloide

La β-amiloide es un péptido de 36 a 43 aminoácidos que se sintetiza a partir de la proteína precursora amiloidea. Aunque generalmente se alude a su relación con la enfermedad de Alzheimer, no existe exclusivamente en ese contexto. Se ha encontrado evidencia de que la β-amiloide tiene múltiples actividades no asociadas con esta enfermedad. ​

                                     

1. Actividad habitual no patológica de β-amiloide

Estas funciones no asociadas con Alzheimer incluyen la activación de quinasas, ​

                                     

2. Asociación con enfermedades

La β-amiloide es el principal componente de las placas seniles depósitos que se encuentran en el cerebro de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, existen placas similares en otras demencias como en la Demencia de cuerpos de Lewy y en miositis por cuerpos de inclusión enfermedad muscular, y, además, la β-amiloide también puede formar agregados que cubren vasos sanguíneos cerebrales en la angiopatía amiloide cerebral. Las placas se forman por una red irregular de agregados fibrilares llamadas fibras amiloides, ​

                                     

3. Formación

Aβ se forma por la división secuencial del precursor proteico amiloide APP, siendo este una glicoproteína transmembrana con una función indeterminada. El APP puede ser procesado a partir de α-secretasa, β-secretasa y γ-secretasa. En primera instancia Aβ se forma por la acción sucesiva de β y γ secretasas. Ambas secretasas producen el extremo C-terminal del péptido Aβ y a su vez se incorporan la región transmembrana del APP con el objetivo de generar isoformas de 36 a 46 aminoácidos. Las isoformas más comunes son Aβ 40 y Aβ 42 en donde la isoforma más corta se genera debido la escisión que ocurre en el retículo endoplasmático mientras que la isoforma larga se escinde en el área trans-Golgi. ​

                                     

4. Placas seniles

Las placas seniles descritas por Alois Alzheimer en su artículo son resultado de la acumulación y precipitación anormal de péptido βA fuera de la célula. Debido a su mayor agregación e insolubilidad el Aβ42 es más abundante en las placas que el Aβ40. La clasificación más utilizada es la morfológica, que distingue entre dos tipos de placas: las difusas y las densas, según su capacidad de tinción con Rojo Congo y Tioflavina-S.

Esta división es relevante en la enfermedad de Alzheimer, ya que las placas densas tioflavina-S positivas están asociadas con: efectos deletéreos en el neuropilo, incremento de la curvatura y distrofia de las neuritas axones y dendritas, pérdida de sinapsis y de neuronas, y activación y reclutamiento de astrocitos y microglia.

Las placas difusas están presentes en el cerebro de personas mayores cuyas capacidades cognitivas están intactas, por el contrario, las placas densas particularmente aquellas con distrofia en las neuritas solo se encuentran en pacientes con enfermedad de Alzheimer. A pesar de esto, los límites entre el envejecimiento normal y la demencia de Alzheimer no están claros, pues hay personas con capacidades cognitivas conservadas en las que se pueden encontrar depósitos de amiloide.

Estudios en microscopio electrónico revelan que la estructura de las placas densas está compuesta por una masa central de filamentos extracelulares que se extienden radialmente hacia la periferia. Es en la periferia donde se mezclan con neuritas distróficas procedentes de neuronas, astrocitos y microglía destruidos, que pueden ser tioflavina-S positivas.

Las neuritas distróficas asociadas a las placas son la evidencia más notoria de neurotoxidad inducida por el βA. Las neuritas distróficas pueden ser inmunorreactivas para la APP, debido a anormalidades en su citoesqueleto. Estas anormalidades pueden llevar a una interrupción del transporte axonal y por lo tanto a una acumulación de mitocondrias y vesículas sinápticas lo que las hace positivas para porina mitocondrial y cromogranina-A. Además algunos axones distróficos contienen marcadores de neurotransmisores acetilcolina, glutamato o GABA.

Finalmente, las neuritas distróficas se pueden visualizar con estudios inmunohistoquímicos para ubiquitina y proteínas lisosomales, que nos indica que en ella hay un intento de degradar la acumulación anormal de proteínas y organelos. Una expresión menos evidente de los cambios en las neuritas mediados por las placas es el incremento en la curvatura de aquellas neuritas que están localizadas en la proximidad de las placas densas. ​



                                     

5. Genética

Mutaciones autosómicas dominantes en el APP causan, mediante un mecanismo hereditario, la enfermedad de Alzheimer EA. Esta forma de la enfermedad de Alzheimer representa el 10% de los casos y la mayoría de los casos de EA no son causadas por este tipo de mutaciones y no siguen un patrón hereditario. ​

                                     

6. Estructura

La proteína Beta-amiloide es intrínsecamente no estructurada, lo que significa que en una solución no adquiere una conformación terciaria compacta, sino como un conjunto de estructuras. Por lo tanto, no puede ser cristalizada y casi todo el conocimiento sobre la beta-amiloide proviene de estudios mediante Resonancia Magnética Nuclear y dinámica molecular. Los modelos derivados de la RMN son de un polipéptido de 26 aminoácidos, a partir de beta-amiloide (Aß 10-35 que muestran una estructura en espiral sin una estructura secundaria significativa ​



                                     

7. Estrategias de intervención

Los investigadores de la enfermedad de Alzheimer han identificado cinco posibles estrategias de intervenciones contra el amiloide: ​

                                     

8. Ritmos circadianos del β-amiloide

En un informe del 2009 se demostró que la producción del β-amiloide tiene un ciclo circadiano, aumenta cuando la persona se encuentra en estado de vigilia y disminuye durante el sueño. ​Lo anterior concuerda con los recientes hallazgos en los cuales la privación crónica o excesiva está asociada con el inicio de Alzheimer. La melatonina también se encuentra relacionada con el mantenimiento del ritmo circadiano. En particular, la melatonina ha sido relacionado con el fenómeno "crepuscular", en el cual, los pacientes con enfermedad de Alzheimer que tienen las placas amiloides en el hipotálamo, muestran exacerbación de los síntomas de la enfermedad al final del día de Alzheimer. Este fenómeno "crepuscular" puede estar directa o indirectamente relacionado con el descubrimiento reciente sobre el aumento continuó en la producción del β-amiloide durante el transcurso del día.

                                     

9. Medición del β-amiloide

Existen diferentes formas de medir el β-amiloide:

  • Puede ser medido semi-cuantitativamente por medio de inmunomarcación, también permite determinar su ubicación. β-amiloide puede ser principalmente vascular, como en la angiopatía amiloide cerebral, o en las placas seniles y vasculares.
  • Compuestos por imágenes, en particular el Compuesto Pittsburgh-B, BTA-1, un thioflavin, de forma selectiva pueden unirse la β-amiloide in vitro e in vivo. Esta técnica, combinada con imágenes de PET, se ha utilizado para áreas de imagen en los depósitos de placa en los pacientes con Alzheimer.
  • Un método altamente sensible es la prueba de ELISA, un inmunoensayo útil para detectar β-amiloide con ayuda de dos anticuerpos específicos que funcionan como marcadores.
  • Microscopía de fuerza atómica, puede visualizar superficies moleculares en escala nanométrica, se puede utilizar para determinar el estado de agregación de β-amiloide in vitro. ​


                                     

10. "Aducanumab" contra el Alzheimer, estabiliza la cognición, muestra buena seguridad y borra las placas perniciosas de β-amiloide

Se trata de un nuevo fármaco experimental llamado Aducanumab ", que ha sido considerado como el más importante hallazgo contra el Alzheimer, al lograr desacelerar significativamente el proceso de deterioro cognitivo de la memoria y el pensamiento de esta enfermedad. Funciona despejando casi completamente las placas β-amiloide del cerebro, supuestamente causantes de la enfermedad, tal como publicó, el 1 de septiembre de 2016, la prestigiosa revista científica Nature, ​

Algunos de los participantes del ensayo temporal sufrieron de anormalidad de imágenes relacionadas con amiloide ARIA, un efecto adverso que puede ser detectado por medio de imágenes de resonancia magnética. En una minoría de los casos, esto iba acompañado con dolores de cabeza temporales de leve a moderado. Los investigadores UZH creen que ARIA es un efecto biológico medible producido por la eliminación amiloide.

Los efectos prometedores de Aducanumab actualmente están siendo investigados en dos amplias fases en tres estudios clínicos para evaluar mejor la seguridad y la eficacia. Implicados hay más de 300 centros en 20 países de Norteamérica, Europa y Asia en España, se sabe que se experimenta en dos clínicas valencianas. Estos estudios están evaluando la eficacia y la seguridad del anticuerpo sobre un total de 2.700 pacientes con enfermedad en estadio temprano de Alzheimer.